一直以来，细菌与人类共同演化。在人类与致病菌之间，有一场由来已久且不断升级的“军备竞赛”。人类用抗生素来对抗致病菌，战胜疾病；细菌则逐渐针对越来越多的抗生素发展出耐药性。随着细菌越来越快地对各种抗生素表现出耐药性，我们正面临一场难以想象的公共卫生危机。
波士顿大学霍华德·休斯医学研究所生物医学工程和国际卫生教授穆罕默德·H.扎曼在《耐药菌小史：一场抗生素与病原体之间的漫长斗争》一书中讲述了抗生素和耐药菌之间漫长斗争的历史。微生物为何以及如何成为超级细菌？人类与病原体之间的斗争为何会走到今天这一步？我们又必须做些什么来应对这场日益严重的全球健康危机？
以下内容节选自《耐药菌小史：一场抗生素与病原体之间的漫长斗争》，较原文有删节修改，小标题为编者所加，非原文所有。已获得出版社授权刊发。
《耐药菌小史：一场抗生素与病原体之间的漫长斗争》，[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼著，金烨译，中信出版社2021年5月版。
抗生素耐药性跨越各个大洲、国家和文化，对我们所有人构成了威胁。詹姆斯·约翰逊是美国著名的传染病专家和抗生素耐药性专家，曾有记者问他：我们距离跌落山崖——掉入抗生素不再奏效的世界，还有多远？他的回答相当简单：“我们已经掉下山崖了。”
在此之前，早已出现类似的警告和声明。然而，无论如何，科学家使用战争时期与和平时期的发现，借助天才头脑和机缘巧合，在追求利益并展示同情心的同时，已经成功延缓了世界末日的彻底到来。但是，这次会不会不一样？面对人类与病原体的战斗，我们的好运是否已经用光了？我们还剩下多少时间？
原文作者丨[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼
摘编丨安也
我们的敌人是谁？
细菌的多层防御机制是自然界最古老的创造之一
细菌的存在时间远超人类历史，大约有35亿年之久；它们的数量也比我们多，数不胜数。地球上细菌的数量比宇宙中星星的总数还要多，仅在人体内就有约40万亿。细菌生活的环境对其他生命形式来说太过恶劣：有一些细菌生活在（美国）黄石国家公园的地热喷泉内，能够忍受将近沸点的高温；还有些细菌则在北冰洋冰层下半英里（约地下800米）处蓬勃生长。
细菌刚出现时的地球和现在看上去完全不同，因此细菌演化出令人印象深刻的能力，使得自己能够克服困难并生存下去。考虑一下以下事实：细菌最初出现的时候，正是我们的星球上几乎没有氧气的时候。当一些细菌开始释放氧气时，新的细菌演化出来，它们能够更加有效地使用氧气获得优势。
它们对优势的追求（无论是留宿主一命，还是杀死宿主）从不间断，也不可避免，甚至是达尔文式的追求。面对永无止境的生存和繁殖竞争，随着时间推移，细菌演化出一套高度复杂、多层级的防御机制，与外界的威胁和侵略者斗争。这种防御机制对我们有利，因为对我们有益的细菌会产生化学物质，帮助我们的免疫系统与感染对抗。这种机制不仅存在于肠道内，还在肺部以及大脑中运行。生活在我们肠道内的上百万个细菌确保我们的消化功能正常，协助从食物中摄取营养物质。但是，“侵略者”也包括抗生素（抗生素的英文“antibiotics”来源于两个单词，意思很简单，就是“抵抗微生物”），我们设计出抗生素，靶向杀死微小但强大的生命形式——它们能够非常容易地伤害它们所定植的任何有机体。
纪录片《猎杀超级细菌》剧照。
我们可以将抗生素看作一种高度特异性武器，它靶向你身体内的致病菌，而不是其他细胞。抗生素是天然产生的，同时科学家也已进一步改良了这些“精密武器”，改良过程秉持着两大目标：一是杀死有害细菌，二是阻止它们自我复制。实现其中任何一个目标，已经被有害细菌感染、罹患致命疾病的患者都有了更好的存活机会。
现在想想不断演化的细菌防御机制，它威胁着当今疗效最好的抗生素的使用前景。细菌最外层有一套防御系统——细胞壁，其功能好比重重戒备的城堡的城墙。在它后面有另一层墙壁，被称为内膜。就像对着城堡严阵以待的军队那样，意图杀死细菌的抗生素可以试图在防御性细胞壁和内膜上开洞，展开大规模的正面攻击。有些抗生素可以阻止细菌建造完整的细胞壁。如果它无法破坏“墙壁”，或者无法阻止细菌建造细胞壁，抗生素就会选择趁细菌不注意，潜行进入细菌内部深处。
它们利用细菌的天然孔隙和开口进入，或者通过脂质膜扩散到细菌内部。一旦打入细菌内部，抗生素就只有一个主要目标：攻击细菌的命令和控制中心，即称作拟核的复杂且形状不规则区域。这一神经中心是细菌的“软肋”。细菌进行复制和存储信息的机器，也就是它的DNA（脱氧核糖核酸），就在拟核区内。抗生素的准星正对这一区域。
在数百万年的时间内，细菌系统不断演化，以抵御试图破坏其细胞壁的抗生素。细菌通过遗传突变实现演化，其中一些突变是随机的，另一些则通过其他外来细菌获得。这些突变由亲代细菌传给它们的后代，赋予后代细菌抵御抗生素进攻的能力。
由突变提供的第一道防线强大得令人敬畏。任何对细菌构成威胁的抗生素都需要穿透这两层障碍——细胞壁和细胞膜。让我们以对万古霉素有耐药性的细菌为例，万古霉素是抗生素的“最后一道防线”，这种抗生素被用来治疗致命感染，比如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（以下简称MRSA），这是医院中最严重、最可怕的耐药性感染之一。万古霉素耐药菌可以造出在结构上与这种药物能够识别的结构完全不同的细胞壁。结果会如何？万古霉素撞上这面无法识别的新墙壁，反弹回去，从而无法完成它的工作。
细菌的细胞能够收缩边界，降低细胞壁的渗透性。如此一来，就可以阻止特定抗生素进入神经中心，或者严格限制其进入的数量。如果只有一小部分抗生素成功进入，抗生素杀死细菌或者阻止细菌复制的可能性就会小得多。
有效突破首道防线的抗生素，会面对第二道防线。细菌拥有最复杂的扫荡和驱逐威胁机制之一。该机制要用到被科学家称作“主动外排泵”的结构。这类外排泵的工作原理类似反向的真空吸尘器。这些微小的泵位于细胞膜上，它们把抗生素泵出细胞。在某些情况下，细菌DNA的特异突变能够产生许多这类扫荡抗生素的外排泵。
电影《终极细胞战》（2001）剧照。
但是，外排泵并不是细菌的最后一道防线。如果抗生素逃过了外排泵，细菌还有类似大型切割刀一样的酶，可以将抗生素分子割断，让它变得对细菌不再具有危害性。抗生素只有在自身完整的情况下才能发挥效果。最有名的“切割刀”是β–内酰胺酶。这种酶会攻击并切割β–内酰胺类抗生素，而这类抗生素是最大、最广泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都属于这一家族，如果它们被切割成碎片，就失去了疗效。
细菌防御机制还有另外一个策略：让抗生素携带额外货物，从而让它失效。细菌将化学基团添加到抗生素分子中，让抗生素分子变得巨大无比，难以通过前进路途中的缝隙和窟窿抵达其目的地——拟核区域。抗生素分子需要保持一定的大小、形状和形态，才能击中靶标。请把它想象成微型导弹，在爆炸之前，它需要登陆堡垒深处，进入毫无守卫之地。如果增加导弹的尺寸，它就无法击中目标，也就失效了。这正是一些细菌采用的策略。
同时，细菌还有其他更加惊人的防御策略：一些抗生素耐药菌能够改变靶标的结构或者形状。进入细菌内部的抗生素往往致力于寻找特定的形状和尺寸，它们无法识别出改变后的靶标，因此也无法完成任务。
细菌享受着一种不太明显的好处。在没有实验室、没有跨国合作、没有基金赞助，也没有几代科学家幸运地推动前代科学家的研究进展和思路的情况下，细菌管理着自身所有的演化机制，发展出更有利的防御和复原能力。它们喜欢简单得多的决策链。简言之，细菌的功能就是吸收营养并复制自身，这取决于指令链。细菌DNA位于拟核内，也就是细菌内部形状不规则的区域。DNA拥有展开基础进程的所有必要信息，从复制到代谢一应俱全。更重要的是，这种DNA还拥有在细胞内创造蛋白质的信息。蛋白质由氨基酸分子构成，是埋头执行细胞功能的主要劳动力。蛋白质发挥着重要的功能，比如在细胞内运输营养物质，合成重要分子。
一些抗生素靶向这条从DNA发送给蛋白质的指令链，目的是破坏这一自然过程，从而导致细菌的细胞死亡。为了避开这种攻击，一些细菌已经创造出另外一条指令链，也就是说，它们创造出替代性蛋白质，来执行生存和复制所需的必要功能。抗生素最终靶向的是原始蛋白质，而不是新蛋白质，就这样让细菌逃过一劫。（MRSAa就是具有这种特征的细菌，它们遭到抗生素甲氧西林的攻击时，就用一条新的通路让自己存活下来。）
纪录片《猎杀超级细菌》剧照。
细菌的多层防御机制是自然界最古老的创造之一，一直在演化，并让人感到意外。在与人类共同演化发展的历史长河中，每一个节点它们都领先我们一步，这给人类带来了灾难性后果。以目前的速度发展下去，当我们的抗生素不再奏效时，后果会越发严峻。一旦发生，像剖宫产或者门诊外科手术这样的常规操作可能会导致无法医治的感染。像1918年大流感那样的疫情可能会再次袭来。
缺少能够杀死细菌的抗生素的情况下，
患肺炎无异于被判了死刑
在1918年9月，马萨诸塞州的副州长卡尔文·柯立芝签署了一项可怕的宣言，而这位副州长在5年之后将会成为美国总统。根据由马萨诸塞州政府、美国公共卫生局局长、卫生要员和美国红十字会部门负责人组成的领导团队讨论的结果，该宣言阐述了西班牙型流行性感冒a的恐怖现状，这场大流感每天会夺走近百名波士顿人的生命。马萨诸塞州拥有第一次世界大战中在欧洲援助美国军队的最优秀的医疗人员，该文件要求州内每一位接受过任何医学培训的健康人士都要为抗击疫情提供服务。所有学校、公园、剧院、音乐厅、电影院和旅馆都无限期关闭，甚至向上帝祷告也被禁止——教堂要么关闭整整10天，要么关到疫情得到控制为止。
在不到一个月的时间内，将近3500名波士顿人受到感染。与全球5000万死于流感的人相比，他们只代表了其中的一小部分。这场大流感持续了一年，最终感染了5亿人。在印度，有将近1800万人死亡，有人观察到神圣的恒河上漂满了尸体。在伊朗古城马什哈德，每五人中就有一人丧生。在太平洋另一边的萨摩亚，死亡率接近25%。虽然全世界记住了西班牙型流行性感冒这名杀手，但实际上大部分人并不是死于病毒性疾病，而是死于肺炎并发症，也就是一种细菌感染。流感病毒会削弱免疫系统，为肺炎致病菌进入体内并肆虐提供机会。在缺少能够杀死细菌的抗生素的情况下，患肺炎无异于被判了死刑。
纪录片《猎杀超级细菌》剧照。
对肺炎症状的着迷至少可以追溯到1000年之前，古希腊生理学家希波克拉底对这一病症相当感兴趣。对这一病症的最佳描述之一来自迈蒙尼提斯，他是12世纪西班牙塞法迪犹太学者、著名的哲学家、高明的医师，出生在西班牙安达卢西亚地区。鉴于他和他的家庭与地中海犹太人在政治、宗教和权力方面存在着不可分割的联系，他的突出才能更加引人瞩目。
这不会是最后一次科学或者其他方面的进步受制于心血来潮的其他野心。迈蒙尼提斯在流放和迫害中幸存下来，对于疾病对人体的攻击，他做了精准描述，流传至今：“肺炎有以下基本症状，而且这些症状从来不会缺席：急性发热，侧面有（胸膜炎导致的）粘连疼痛，呼吸短促，锯齿波和咳嗽，大部分情况下（伴有）多痰。”迈蒙尼提斯关于肺炎的论述一直被医学专家奉为金科玉律，直到19世纪现代工具出现，尤其是显微镜出现。
《实习医生格蕾》（第一季）剧照。
1665年1月，伦敦皇家学会出版了一本书，成为当时的畅销书。该学会刚刚于5年前接受英国国王查理二世签发的皇家特许证而成立，它随即凭借其第一本重要的出版物创立了一种新体裁：科普类文献。这本书的书名为《显微图谱》（Micrographia），而它的副标题更吸引人，即“对通过放大镜观察到的微小实体的一些生理学描述”。此书的作者就是当时30岁的博学家罗伯特·胡克，他脾气火爆但才华横溢，当时的卖点就是书内收集了大量植物和昆虫栩栩如生的插画。它还强调了胡克用来观察大自然的工具，人们之前从未见过这些观察方式，而显微镜就是当时这些新鲜工具中最具创新性的一个。（此书还有另外一个“首次”，即胡克发明了“细胞”这个专业术语来描述他看到的基本微观结构。）这本书很快在整个欧洲传播开来，科学家、自然爱好者及商人几乎人手一册。
列文虎克发现了一个与微生物共存的新世界
1671年，在荷兰代尔夫特繁荣的布料市场上，一位名叫安东尼·范·列文虎克的年轻商人痴迷于胡克书中的插图。从小到大，列文虎克一直都是一个充满好奇心的男孩儿，他熟悉玻璃吹制和镜片制作技术。受到此书启发，他决定制造自己的显微镜，一种比胡克描述的更简单的显微镜。
列文虎克没有像胡克那样使用两片透镜，而是烧热了最好的威尼斯玻璃，把它拉成细丝状，再烧热细丝。他制成的小玻璃球直径只有1/10英寸（约0.25厘米），这简直就是工程学奇迹。年轻的列文虎克制造了上百个这样的透镜，但他一直保密自己的精确技艺，直到今日这仍是谜团。更重要的是，通过这些小球观察到的图像的分辨率要远优于胡克之前的装置。列文虎克没有胡克的影响力，后者是皇家学会会员、牛津大学校友。但是，列文虎克继续展开实验，手里拿到什么就观察什么。他检验了自己皮肤的厚度，研究了公牛的舌头，观察了面包上长出的霉菌，还检查了虱子和蜜蜂体表的复杂结构。
但是，列文虎克最大的发现是在1676年取得的。在列文虎克的书架上，有一瓶泡着胡椒的水，在那里放了三个星期之后，水变得混浊不堪。列文虎克从水瓶中取了几滴水样，放在了自己的显微镜下。然后，他单独检查了每一滴水。他发现的东西既奇怪又迷人：“在一滴水中，我看到了大量鲜活的生物，数量不少于8000~10000，通过显微镜看到它们，很像用肉眼看沙子。”
纪录片《猎杀超级细菌》剧照。
列文虎克将这些生物称作“微动物”，意思就是微小动物。在一份发送给皇家学会的报告中，他用文字做了描述，也绘制了草图。列文虎克和皇家学会会员保持通信联系，其中也包括胡克。皇家学会觉得列文虎克的说法颇为荒谬可笑。而另一方面，列文虎克发现到处都能看到这些微动物，包括自己的舌头和牙齿上。尽管皇家学会觉得滑稽，他仍然坚持自己的发现。终于，皇家学会派出一支由教会长老和德高望重的人士组成的团队去验证列文虎克的说法。列文虎克用自己的显微镜，向他们展示了自己发现的微动物。毫无疑问，列文虎克是正确的。1677年，皇家学会发表了列文虎克的发现。一个与微生物共存的新世界就此被发现了。
列文虎克看到的单细胞生物体中就有细菌。这些他没有在书中命名的微小生物将颠覆现代科学和医学，而他对此几乎一无所知。整整一代科学家沉迷于显微镜以及它如何帮助我们理解生命，他们在欧洲各地声名显赫的实验室内展开研究。植物学家和动物学家对肉眼见到的世界之外的生命兴趣浓厚。新的技术能使人们看到鲜活的组织，以及里面的结构，用显微镜观察微生物正快速成为外科手术医生和病理学家的常规操作。
许多科学家致力于识别、发现、分类并且治疗细菌感染。他们的方法将日益成熟和复杂，有时候他们相互竞争，有时候又协力合作。有时候，他们的目标是治疗那些战场上的伤兵，或者那些在病房内苦苦挣扎的肺结核患者；而有时候，他们的任务则是找到新的重磅炸弹式药物。科学家将会从来自遥远丛林、富含有机物质的样本中，遗世独立部落的居民肠道样本中，以及实验室附近的泥土样本中找到灵感。细菌一直密切关注着人类的努力，而我们发现的一代代新型抗生素也推动着它们进一步适应和演化。
抗菌素耐药性的未来将会影响我们生活与死亡的方式
传记很少涉及未来。但是，抗菌素耐药性确实拥有未来，而且它的未来将会影响我们生活与死亡的方式。每年有上千万人死亡的潜在未来末日图景真实存在，但是，近几年充满希望的发展也真实存在。在技术层面，疫苗和噬菌体疗法带来了希望。在经济层面，人们正在提出各种思路，激励制药企业努力展开研发。世界卫生组织内部出现了新的紧迫感，想要提高监控力度，并赋权给所有国家——无论富裕贫穷，不分大国小国。像皮尤慈善信托基金这样的机构正结合数据收集、信息共享和意识增强等手段，强调与耐药性问题相关的风险和可能性。而新闻调查局组织则创建了自己的项目，通过对耐药性和感染等核心问题进行调查报道，突显问题。
纪录片《抗生素》（2015）剧照。
这些足以扭转局势吗？我们应该感到害怕，因为这个问题没有明确答案。
生产线中的药物可能成功，也可能失败。市场和投资者都是无情的，他们喜欢把钱存放在投资回报收益最大的地方，这个地方不一定要给人类带来最大益处。噬菌体有潜力，但很少有大型临床试验支持它们的潜力。疫苗无法替代所有的抗生素；而且全球以各种形式出现的反疫苗运动，也在持续提出挑战。
国际宣传运动广受欢迎，而且针对性强，但是很少能够普及到偏远农村地区的小型农户们，比如西非的布吉纳法索或者玻利维亚这样的地方。许多国家行动计划是在2017年联合国决议之后才创建的，它们只是纸上谈兵。这些计划的执行需要金钱和政治意愿，现在太多的官员只是坐在不同卫生部的办公室内，并不清楚如何实施这些计划。同样令人关注的是民粹主义者对全球化的反应，这仅仅是从经济角度，而不是从抗菌素耐药性角度来看的。
以色列传染病专家吉利·雷杰夫与巴勒斯坦医生和患者共事10多年，一直致力于解决巴勒斯坦贫困社区的耐药性问题，如今却无法继续自己的工作，因为美国想要削减任何支持巴勒斯坦的项目的资金。也门和沙特战争，以及阿富汗的塔利班或是刚果的武装冲突期间，医院受到了袭击，这侵蚀着数十年来努力控制的感染和抗菌素耐药性管理。
在这些冲突中用到的子弹和炮弹拥有三重杀伤力：它们一下子就夺走了中弹者的生命，让重要的卫生基础设施成为废墟，还帮助超级细菌传播，从而威胁到人类自身。目前，人类采取的行动不但没有帮到自己，而且大力帮助了超级细菌。细菌将会继续做它们从生命之初就开始做的事情：演化，适应，并且准备好应对下一场生存之战。
作者丨[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼
摘编丨安也
编辑丨张婷
校对丨薛京宁
