12月9日下午，清华大学医学楼，媒体记者们将张林琦教授围得水泄不通，镜头对准了他手中的两个小药瓶。瓶身分别贴有淡粉色和淡蓝色的标签，里面装着的透明液体看上去平平无奇，但却是对付新型冠状病毒的特效药。
张林琦展示我国首款新冠抗体特效药。图/新京报记者 浦峰
就在前一晚，由清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦教授领衔研发的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法获得中国国家药品监督管理局上市批准。
这是中国首个获批上市的抗新冠病毒特效药，标志着中国拥有了首个全自主研发并经过严格随机、双盲、安慰剂对照研究证明有效的抗新冠病毒特效药。目前正推进此联合疗法在美国的紧急使用授权获批。
中国首个获批上市的抗新冠病毒特效药。图/新京报记者 冯琪
“我们期待将这些抗体药物、疫苗研发到极致，不仅高效、安全、可持续，还能惠及更多百姓，我们还要继续努力。”张林琦表示，取得这一具有里程碑意义的成绩后，下一步将继续研究单抗联合疗法在高危和免疫缺陷等人群中的预防作用。
从新冠病毒暴发到特效药获批上市的近两年里，研发团队都经历了什么？面对病毒的持续变异，药物是否依然有效？有了疫苗和特效药，人们是否还有必要“谈新冠色变”？……张林琦讲述了中国首个新冠特效药研发幕后“与病毒赛跑”的故事。
寻找“精英”抗体
12月9日，在清华大学发布会现场，张林琦展示了一张电子显示镜下通过极倍放大看到的新冠病毒颗粒。就是这直径仅80-120纳米的微小颗粒，从2020年年初开始肆虐，成为全球人类共同的敌人。
张林琦介绍我国首款新冠抗体特效药研发情况。图/新京报记者 浦峰
“用一个简单的比喻，病毒的刺突蛋白就像一把钥匙……”张林琦用尽可能通俗的语言解释病毒进入细胞的结构和功能特点，这对研发药物起着关键作用。病毒进入人体呼吸道后，通过特异性结合进入细胞的这一步非常关键，因为病毒如果进不去，细胞就会被人体的免疫系统尽快清除。
抗体是人体内的天然武器。张林琦指出，特效药的原理就是，让抗体把病毒在人体内的复制阻断在“摇篮”里，在提高免疫的前提下，身体迅速得到恢复，从而避免病毒持续复制造成更为恶劣的情况，包括从轻症转中重症以及死亡的情况。
抗体的筛选极其重要。由于病毒非常狡猾，很多抗体不一定能够完全阻断病毒进入。所以要在众多抗体中找到那些最有效的，使得这些被挑选出来的抗体可以起到预防和治疗作用。“在精英抗体里再挑精英，这是一个‘大海捞针’的过程，也是整个领域的研发重点和难点。”
“当时挺忐忑的，但也特别幸运。”张林琦记得非常清楚，2020年3月5日，团队成员对大量抗体做评估，发现“好抗体哗哗哗就出来了”。
通过一系列评估，团队发现，其中有两个抗体非常重要。“之所以选择两个抗体，因为不仅可以加强抗病毒的能力，还要防止病毒出现突变而导致抗体失效。”这就是后来我们所知的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗。
仅不到20个月的时间，清华大学与深圳市第三人民医院及腾盛博药合作，将安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法从最初的中和抗体分离与筛选迅速推进到完成国际3期临床试验，并最终获得中国的上市批准。
抗体筛选之后，要通过复杂的技术让这些“精英抗体”在人体外扩大生产上万倍、上亿倍。
张林琦称，该联合疗法可用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12—17岁，体重≥40kg）新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。其中，青少年（12—17岁，体重≥40kg）适应症人群为附条件批准。
严苛的三期临床试验
药物在上市前要经过一系列严格的临床试验，要通过科学的数据来对其有效性和安全性进行验证。
“不管在人体外还是用动物模型进行试验，其结果都代替不了在人体上试验的结果。”张林琦团队采取的是国际化标准的随机双盲对照方法进行临床实验。就是说，将（发病期在10天内的）受试者感染者分成两个不同的组，其中一组使用该试验药物，另一组不用试验药物，然后分别观察他们28天后的住院率及死亡状况。
“由于我们国内防控措施做得非常好，难以找到很多合适的病人。”因此，该药物的临床试验在中美两国共同展开。
在美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期临床试验中，847例入组患者的积极中期及最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法能够降低高风险新冠门诊患者住院和死亡风险80%（中期结果为78%），具有统计学显著性。截至28天的临床终点，治疗组为零死亡而安慰剂组有9例死亡，并且其临床安全性优于安慰剂组。中国国家药品监督管理局此次对药物的上市批准也是基于这一实验结果。
同时临床试验结果显示，无论早期即开始接受治疗（症状出现后5天内）还是晚期才开始接受治疗（症状出现后6至10天内）的受试者，住院和死亡率均显著降低，这为新冠患者提供了更长的治疗窗口期。
“经过比较发现，用了我们的药之后，感染者住院率死亡率降低了80%，这个数据非常振奋人心。”张林琦称，“这个药一旦使用，起效非常快。”张林琦称，该药物能够马上提高受试者的免疫水平，具有极佳的时效性。
药物的上市必然会经历最严格的审批。关于药物副作用，张林琦表示，在整个临床试验过程中没有发生严重不良反应，其安全性得到科学验证，且未观察到新的安全隐患。“这方面大家可以放心。”
据悉，该药物此次获批上市的适应症主要是以治疗为主，下一步的研究及使用将重在预防。
与病毒传播赛跑的科研团队
从2020年1月新冠病毒暴发开始，张林琦和他的研究团队就投入到紧张的攻关中。“在清华实验室的同学，自从新冠爆发初期开始，就没有离开过实验室。大家努力了近两年。”
1988年，张林琦从北京师范大学生物系毕业，先后在英国爱丁堡大学、美国纽约大学做研究，2007年来到清华大学。“在30多年研究过程中，我的主要方向是病毒与免疫系统相互作用关系。”实验室的重点研究方向也是重大传染病，特别是病毒性疾病感染过程中，病毒和免疫系统相互作用关系，目的就是发现人体内最有效的抗体，并研究药物和疫苗。
“这次新冠病毒一暴发，我们就迅速把过去积累的知识、能力、技术全部集中到新冠病毒研究上。”张林琦称，这次能够作出如此迅速的反应，得益于清华大学能够“耐得住性子”在原始基础科学保持人才投入，以及在整个领域的长期积累及持续深耕。
药物研发过程中，哪一步最难？“每一步都是坎儿，很多问题都在挑战人类智慧极限。”张林琦称，当面对一个完全未知的东西，又完全抓不着它的把柄的时候，会觉得特别困难。因此作为科研人员，要具备强于常人的心理素质，面对诸多不确定因素，要保持强大的信心和毅力。
“当时实验室里，两位成员利用在艾滋病领域的积累，建立了评估抑制病毒活性的方法。这种方法一天出不来，我们个人的正常生活包括衣食住行都感觉没什么意义。两年研发过程中大家基本上都是这种状态。”张林琦称。
在张林琦背后，有一支年轻而强大的团队。这个团队共有15人左右，都是博士生，平均年龄仅有二十四五岁。每一个博士生都承担着世界性的艰巨难题。用张林琦的话来说，这支团队“召之即来、来之能战、战之能胜”。
“疫情让我们觉得每一步的实验都是和病毒的传播赛跑，每一个实验都必须用在刀刃上，不能掉链子。”清华大学医学院助理研究员张绮说道。作为张林琦团队的一员，这次攻关项目中，她承担的主要工作是对从病人体内分离出的200多株抗体做筛选分析，挑出那两株不竞争、广谱且高效的综合抗体，并将它们推向临床。
“清华大学医学院这个平台让我实现了一个梦想，就是我以前做埃博拉抗体的时候，也希望自己分离的抗体能够最终救治于人，但是没想到，这个梦想在新冠这个领域实现了。”张绮称。
“过五关斩六将”追踪变异病毒
新冠病毒的持续变异引发极高关注度。“说实话，每次出现新的变异，我们都会出一身冷汗。”张林琦坦言，病毒极其容易出现变异，这意味着团队的研究工作可能面临“被清零”。
张林琦解释称，病毒基因的复制没有那么准确，它们“天生容易犯错误”。而这种错误对病毒自身来说是一种生存策略，它们需要通过变异来获取新的生存空间；而对于人来说，则可能是灾难。
在抗体提取时，张林琦及团队也将病毒变异这一因素做了充分考虑。“其实目前我们手里有很多‘备胎’，同时我们也要和企业、医院做好无缝对接，以确保万一研究成果被‘归零’时，还有足够强的实力和速度做好下一步准备。”
目前，实验室对新冠病毒的十几种变异株保持追踪。“实验室对于这些不断出现的变异株进行评估，对它们产生的突变以及对抗体的影响进行实时追踪，这对临床有一定的指导作用。”
幸运的是，此次获批的抗体药物经过评估，特别是在两个抗体相互作用和提携下，依然保持着有效性和广谱性。
作为本研究的一部分，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的临床有效性数据也将按病毒变异株的类型进行评估。目前的检测数据表明，该疗法对“阿尔法”“贝塔”“伽马”“伊普西龙”“德尔塔”“德尔塔+”“拉姆达”“缪”等主要变异株均保持中和活性。
张林琦将这一过程形容为“过五关斩六将”。
针对国内近期出现的由“德尔塔”（Delta）变异株引起的新冠疫情，腾盛博药自2021年6月，通过与中国政府部门和医院合作，捐赠了近3000人份的安巴韦单抗和罗米司韦单抗，涉及广东省等13个省份，救治了近900例患者。
而针对大众关注的“奥密克戎”变异株，张林琦实验室也进行了测试。12月13日，新京报记者了解到，独立实验室的体外嵌合病毒实验检测数据表明，这一联合疗法保持了对“奥密克戎”变异株的中和活性，并验证了单克隆抗体联合治疗的策略对确保临床进展高风险患者临床益处的重要性。具体数据将在科学刊物上发表。
“我们的一个重要任务是，理解病毒变异的规律，以及通过大数据技术对抗体的抑制病毒能力开展更深层次的研究，使得我们能够在病毒突变之前做出预测，防患于未然。”张林琦称。
热点问答
Q:该药物作用是什么？
张林琦：感染新冠病毒之后，尽快使用特效药可以降低重症和死亡风险。3期临床试验最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法能够降低高风险新冠门诊患者住院和死亡风险80%（中期结果为78%），具有统计学显著性。
Q:该药物适用哪些人群？
张林琦：适用人群为轻度的感染者，同时适用于一些具有基础病（例如肥胖、心血管疾病、糖尿病等）人群。年龄方面，18岁以上都可以，12岁到18岁之间附条件使用。
Q:该药物除了治疗新冠病毒感染，是否还可以用于预防感染？
张林琦：该药物有两种抗体，可以在人体内存留9个月到12个月，并保持超强的抗病毒能力。这使得药物不仅仅可以治疗，在预防上也会发挥更大的作用。但是，目前批准中并未包括预防的适应症，是因为这还在下一步研究过程中。实际上，已有同类产品在国外被批准可以作为预防用药。
Q:新冠病毒疫苗已推广使用。特效药与疫苗分别起到什么作用？
张林琦：疫苗是预防为主，药物是治疗为主，二者可以起到很好的互补作用。同时，得益于新技术发展，特别是遗传工程的发展，很多药物都可以用来做预防。
例如，我们研发的抗体打入之后，高危人群（例如进入疫区提供服务的医护人员）以及本身有较多基础性疾病或免疫性疾病、不适合打疫苗的人群，抗体药物就会较好地发挥作用。
Q:此次研发的特效药为什么有两种抗体？有哪些优势？
张林琦：比起单一药物，两种抗体组合在抑制突变病毒方面有非常大的优势。
Q: 特效药刚刚获批上市，接下来普通患者还需多久、如何才能使用到药物？
张林琦：该特效药属于处方药，一定要在医疗机构、在医生的监管下获得药物、实施救治。
抗体药物面临着生产、储存和分配的问题，我们也在对临床资源储备做大量工作，由于这款药物确实需要一定生产时间，目前还是有较大的紧迫性。
Q:现在有了疫苗、又有了特效药，对于新冠病毒普通大众还需要注意什么？
张林琦：疫苗为我们提供了强大的保护屏障，但对于一些病毒变异，疫苗的保护作用会减弱，这种情况下，抗体药物就会起到很好的补充作用。
有了具备有效性、广谱性和可持续性的抗体药物，下一步，我们马上要开始研究临床救治特别是预防方面能否做到先行，就是说，不是等到被感染之后再进行治疗。
前期，在药物和疫苗没有达到特别理想的效果之前，公众还是要以小心预防为主，注意采取戴口罩、不聚集等多种公共卫生措施。
新京报记者 冯琪 校对 李铭
