它有着像柳叶刀一样的外形，是足以致死的儿童肺炎致病原——在中国5岁以下的儿童中，有二至四成儿童的鼻咽拭子可分离出肺炎链球菌。这种细菌轻则引发上呼吸道感染，重可进犯脏器，造成患儿终身后遗症或死亡。
每年4月的最后一周是世界卫生组织（WHO）设立的“世界免疫周”。今年的主题是“大追赶”（“The Big Catch-Up”），号召各国为三年疫情延误疫苗接种的儿童补种疫苗。由于发病率高、致残率高、死亡率高，肺炎链球菌疫苗是WHO高度推荐接种的疫苗，全球有168个国家将其纳入了国家免疫规划，我国尚未将其纳入免疫规划，需自费接种。
这其中既有疫苗成本效益的考量，也有本土研究数据缺乏的困境。近日，华山医院国家传染病中心、复旦大学儿科医院国家儿科中心及复旦大学公共卫生学院等公卫、临床专家就此问题进行了分析，并探讨将其纳入免疫规划的路径。
肺炎链球菌（资料图）
最高危的儿童肺炎致病原
新冠疫情前，复旦大学附属儿童医院主任医师曾玫在海南儿童医院接诊过一名2岁的孩子。
孩子感染了肺炎链球菌，发烧半天，体温40℃。体内的肺炎链球菌对于青霉素仍然敏感，孩子接受了及时治疗，遗憾的是，由于爆发性的脓毒休克和脑膜炎，抢救最终失败。
在中国5岁以下健康或者患有上呼吸道感染的儿童当中，鼻咽拭子肺炎链球菌的分离率可以达到20%-40%。北京儿童医院研究团队曾对一千多例侵袭性肺炎球菌疾病进行分析，其病死率可达16.2%，尤以脑膜炎的病死率为最高，达22.9%。
这种有着柳叶刀外形的革兰氏阳性细菌，在1881年由著名医学家巴斯德与一名临床医生斯特博格从患者痰液中首次分离出来。根据多糖荚膜的不同，肺炎链球菌可分为90多种血清型，它们通过呼吸道造成传播，尤其喜欢感染儿童。
巴斯德和斯特博格（资料图）
沿着上呼吸道，往人体深处侵袭，肺炎链球菌可导致多种疾病。在鼻咽部定植后，可引起鼻窦炎、中耳炎；进入下呼吸道，可引起细菌性肺炎；约有10%-20%的患者会发生血流播散，进犯人体脏器，最常引起脑膜炎、菌血症、骨髓炎、心包炎、溶血尿毒综合征等。
即便临床治疗成功，有近1/4的患儿可能面临影响终身的后遗症：脑膜炎可引起神经发育异常，骨关节炎、骨髓炎会影响肢体活动。
“肺炎是儿童中最需要预防的，是致死率第一的感染性疾病；在肺炎的致病原中，肺炎链球菌是最高危的。”华山医院感染科医生、教授艾静文说。
事后回忆海南的病例，曾玫最大的感叹是，能够让他避免这次灾难性的事件，只有接种疫苗。
作为“奢侈品”的疫苗
从国际看，疫苗能起到明显的保护效果。根据真实世界数据，十三价肺炎链球菌应用后，不管在发达国家还是在不发达国家，侵袭性肺炎的下降幅度基本达到80%-90%。在北欧的挪威，2岁以下儿童相关血清型下降甚至达到了100%。
PCV13全球应用后对VT-IPD 的真实世界影响（资料图）
孩子出生之后，艾静文去社区为孩子接种疫苗。
艾静文发现，社区会将一类苗和二类苗的名目告诉家长，除此之外，提供的信息很少。作为感染病专业出身的医生，艾静文选择了给孩子两类都打，但很多普通老百姓对传染病了解有限，对一类疫苗的接受度明显要高于二类疫苗。
所谓一类疫苗，是由政府免费提供接种的疫苗，也称国家免疫规划疫苗，如乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗等；二类疫苗是公民自费自愿接种的疫苗，如肺炎链球菌疫苗。两者最大的差别体现在费用方面。
复旦大学公共卫生学院流行病学调研室主任王伟炳介绍，由于该病原传播的广泛性与致病性，肺炎链球菌疫苗是世界卫生组织高度推荐、优先的疫苗。全球有168个国家将其纳入了国家免疫规划，包括非洲地区的大多国家。但在我国，肺炎链球菌疫苗仍是非免疫规划疫苗。
肺炎链球菌疫苗在接种程序上主要是三针基础免疫加上一针加强免疫。进口疫苗每针价格为七百多元，国产疫苗略便宜一些，在六百元左右，因此，全程接种的价格在两千多元。
对于发达城市的中产家庭，两千多元的接种费用，是一个可以接受的数字。在上海，2020年左右，肺炎链球菌的接种率达到了50%。对于欠发达地区的普通家庭，这个费用无疑让不少家长却步，在西部地区，这一疫苗的接种率在1%以下。
令人忧心的是，越是贫困偏远的地区，肺炎链球菌造成的负担越重。王伟炳介绍，根据北京大学团队对我国儿童肺炎链球菌死亡病例的一篇研究文章，50%左右的肺链导致的死亡发生在西部地区，从死亡率来看，西部地区的死亡率是十万分之十七，差不多是中国其他地区死亡率的两倍。“但是，西部地区的儿童人数远低于东部地区。也就是说真正的死亡负担，西部地区可能不是两倍、三倍这样的问题。”他说。
10岁以下社区健康儿童肺链的携带率（资料图）
“全球5岁以下儿童侵袭性肺炎最高的10个国家位于非洲和亚洲，中国位列第二，占全球总病例数的12%，以中国目前的卫生条件，这样一个数据是要引起关注的。这其中有很多因素，最直观的因素就是PCV疫苗没有纳入免疫规划的问题，这里面又有很多深层次的问题。”艾静文表示。
列入免疫规划，时机到了吗？
王伟炳曾与国家卫健委相关主管人员进行过交流。一种疫苗被纳入国家免疫规划之前，官方要考虑多方面信息，包括成本效益问题、相关疾病在我国的疾病负担数据、疫苗在我国有效性的数据等。
“公共卫生的效益，一个是在生物学角度挽救了生命，一个是减少发病和传播，给社会和家庭造成的经济负担降低。在计算模型中，要考虑疾病转归，如发生肺炎的概率、发生侵袭性疾病的概率、死亡的概率，还有卫生费用等问题。这些情况每个地方不一样，只有本土数据能够反映。”王伟炳向新京报记者解释。换言之，国际数据可参考，更重要的是本土化的信息。
目前，我国免疫规划中的疫苗价格基本在50元以下，通过不多的经费投入预防了大量的儿童死亡与发病，相比之下，肺炎链球菌疫苗（13价）价格昂贵。王伟炳团队在上海两个区跟踪了真实世界的情况，接种疫苗降低了82%左右的肺炎发病风险，每接种94人可以减少1个肺炎病人发生，效果明显。但考虑到目前高昂的价格因素，还不具备卫生经济学的成本效益。
在本土化研究方面，目前也存在空白点。
曾玫介绍，由于我国缺乏对肺炎链球菌的监测体系，侵袭型疾病负担数据较难得到。欧盟、美国等地区由于构建了相关监测网络，其免疫规划有全国的数据作为支撑。“如果体系建立了，这个问题并不难，因为病例就在我们身边。至少侵袭性疾病发生时，我们能把菌株的信息留下来，这是未来公共卫生领域需要完成的工作。”
“新药、疫苗上市必须有三期临床研究，必须有高质量的真实世界研究的数据，看到了才能推广，肺炎链球菌疫苗也是如此。目前国家非常缺乏肺炎链球菌前瞻性、长期保护的研究，特别是中西部的数据。”艾静文表示。从2021年开始，国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科、复旦大学附属儿童医院感染传染科、复旦大学公共卫生学院、海南省妇女儿童医学中心、海南省疾病预防控制中心、海南省医学院等多家机构联合，筹划在海南开展国内首个省级肺炎链球菌防控项目（HAPEC），近日，该项目正式启动，将分两个阶段开展海南省不同地区健康儿童社区肺炎链球菌携带率研究、基于医院的儿童相关疾病及病原学监测和流行病学调研、海南省PCV疫苗真实世界研究。
如果说，疾病研究可在公共卫生、医学领域完成，价格问题的解决则需要更加广泛的参与介入。
根据王伟炳的计算，一针肺炎链球菌疫苗的价格低于200元，接种的成本效益是“值得”，低于500元，是“可以接受”——以上海的GDP为基准。对于GDP较低的西部地区，则是另外一本账。
国际经验或许能提供一定参考。盖茨基金会高级项目官杜珩介绍，全球疫苗免疫联盟（GAVI）曾将肺炎链球菌疫苗的价格降到3.3美元，现在甚至到2美元，其中利用了众筹团购、预先市场承诺、引入新技术和商业竞争等方式。
GAVI首先将几十个国家的需求集中，与企业形成长达数年的采购合约，将价格谈到3.3美元；之后支持发展中国家企业采用新技术研发成本更低的10价疫苗，新疫苗价格降到2美元以下，直接促进了印度和印尼两个人口众多国家将肺炎链球菌疫苗纳入免疫规划。截至2021年底，GAVI通过常规免疫覆盖了77个国家的9.81亿儿童，累计支持完成超过14亿次免疫接种。
王伟炳认为，由于疫苗利润非常高，让企业主动降价“不太现实”，需要从两方面考虑。首先是国家配备什么样的机制，在企业获利与政府低价采购之间取得平衡；其次是如何保证疫苗的供应量和市场规模。这些痛点和国家的药品集采项目相似，因此也有学者参考集采模式来探索相关领域研究。只有这两方面机制得以建立，低价采购才有机会逐步实现。这是一个动态长期的过程。
他还提醒，目前13价疫苗的血清型覆盖对中国儿童可能存在潜在不足，我国自身的疫苗研发非常重要。印度开发了针对其国情的10价疫苗，我国也应当针对国内最常见的血清型开发属于自己的疫苗。
新京报记者 戴轩
编辑 刘茜贤 校对 刘越
