日前，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Madrigal Pharmaceuticals（马德里加尔制药公司）开发的Resmetirom（商品名：Rezdiffra）上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH，现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎“MASH”）患者。这是FDA批准的首个治疗MASH的创新药物。
MASH“研发黑洞”迎来首款创新药
NASH是非酒精性脂肪性肝病的一种晚期严重形式，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，且难以自发缓解。NASH通常与其他健康问题有关，如高血压和2型糖尿病。FDA官网披露的信息中，FDA药物评估与研究中心免疫学和炎症办公室代理主任Nikolay Nikolov医学博士提及，此前有明显肝纤维化的NASH患者没有直接治疗肝损伤的药物，Resmetirom的获批将首次为这些患者提供除饮食和锻炼外的治疗选择。
据全球肝脏研究所预计，2030年全球将有3.57亿人的生活受到MASH影响。2023年欧洲肝脏研究协会大会上，来自多个不同国家与地区肝病协会的专家们决议将这一疾病的命名从NASH更新为MASH，呼吁提高对精确疗法和以患者为中心的护理在MASH治疗领域的重要性。
Resmetirom是一款口服甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，在肝脏中激活该受体可减少肝脏脂肪积累。THR-β在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C（低密度胆固醇）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力。
弗若斯特沙利文的数据显示，预计2025年全球MASH药物市场规模达107亿美元，到2030年将增长至322亿美元。与阿尔茨海默病一样，MASH的病因复杂，致病机理至今尚未明确，创新药研发难度颇高，被业界称为“研发黑洞”，吉利德、诺华、百时美施贵宝等多家跨国药企都曾在该领域研发折戟，全球MASH患者群里有着巨大的未被满足的需求。治疗MASH的新药已被全球各大药企视为未来药品市场的新蓝海，德意志银行甚至预估，一旦有MASH的药物上市，到2025年其在全球市场的规模，便可达到350亿-400亿美元。
国内多家企业或自研、或授权引进
Resmetirom的获批上市，为该疾病新药研发提振信心，也为全球患者带来创新疗法。
新京报记者查询智慧芽全球新药情报库，全球共有445个药物的在研适应症包含MASH，包括此次获批上市的Resmetirom，中国则有125个药物的在研适应症包含MASH。这些药物中，不乏以其他适应症获批上市的药物，尤其是近年来备受关注的GLP-1类抑制剂。
国内已有多家药企通过自研或授权引进等方式在布局MASH新药研发，代表性的企业有歌礼、信达生物、众生药业、正大天晴、海思科等。
歌礼是国内最早开始布局MASH领域的制药公司之一，多款在研新药布局MASH适应症。其中包括与Resmetirom同靶点的THR-β选择性激动剂。据其今年1月披露的信息显示，全资附属公司甘莱制药的候选药物THR-β激动剂ASC41的临床Ⅱ期试验取得积极的期中结果。
歌礼开发的另一款候选药物ASC40同样也在开发MASH适应症，该药为同类首创的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。今年1月23日，歌礼披露，ASC40治疗肝穿活检F2/3期MASH的Ⅱb期临床取得积极顶线结果。
此外，据歌礼2023年11月披露，甘莱制药在研新药ASC42在健康受试者中的安全性、药代动力学和药效学数据已经披露，其研究结果为继续研究该药在MASH、原发性胆汁性胆管炎等患者中的应用提供了支持。该药为新型高效选择性非甾类FXR（法尼醇X受体）激动剂，有望成为同类最佳。
众生药业也布局多款MASH创新药。其中，ZSP1601片是国内第一个递交临床试验注册申请并获批临床试验的MASH创新药，有望成为First-In-Class药物。据众生药业今年3月回复投资者，该药目前正在开展Ⅱb期临床研究。ZSP1601的Ⅰb/Ⅱa期数据表明，ZSP1601药代动力学特性和安全性良好，在炎症、肝脏脂肪、纤维化等多个指标获得积极的结果，已于2023年10月发表在《Nature communications》期刊。一类创新药物ZSP0678是众生药业在MASH领域布局的第二个创新药，已完成Ⅰ期临床试验。
海思科自主研发的HSK31679也是一款THR-β选择性激动剂，正在开展一项NASH领域的2期临床研究，该药与此次在美国获批上市的Resmetirom为同一靶点。海思科认为，HSK31679片有较好的开发前景，有望为众多MASH患者提供一种新的更优治疗选择。
信达生物与礼来合作开发的创新药IBI-362注射液（mazdutide，玛仕度肽）于去年3月获批MASH适应症的临床试验，该药为GLP-1（胰高血糖素样肽-1受体）及GCGR（胰高血糖素受体）双重激动剂。在非酒精性脂肪性肝炎的临床前研究中，IBI-362组显示NAS评分（病理诊断MASH的金标准）明显下降，包括脂肪变性、气球样变和炎症指标。
正大天晴则是通过授权引进的方式，于2022年9月与Inventiva公司签订许可协议，获得Lanifibranor（拉尼兰诺）在大中华区的独家许可。根据协议，正大天晴将向Inventiva公司支付1200万美元的首付款及最高不超过4000万美元的潜在的临床及注册里程碑付款。2023年3月8日，Lanifibranor片在中国获批临床，拟开发用于非肝硬化MASH成人患者。Lanifibranor是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，此前，FDA已授予该药用于治疗MASH的突破性疗法认定和快速通道资格。
上海证券研报分析指出，Resmetirom的获批标志着MASH领域由研发进入商业化阶段，这个百亿美元级规模的市场吸引全球众多创新药企争相研发，未来也将诞生多个重磅产品。
新京报记者 王卡拉
校对 柳宝庆
