礼新医药近日在ClinicalTrials.gov平台上登记启动了靶向CLDN18.2（即Claudin18.2）的抗体偶联药物（ADC）LM-302的Ⅲ期临床试验，用于治疗CLDN18.2阳性局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌。目前全球尚无靶向CLDN18.2的ADC获批上市，丁香园Insight数据库显示，这是全球第三款进入三期临床试验的CLDN18.2 ADC。
全球共16款CLDN18.2抗体偶联药物进入临床
礼新医药CLDN18.2 ADC针对胰腺癌、胃癌、胃食管结合部腺癌、实体瘤、胆道癌等均在开展临床试验，此次进入三期临床试验的是胃癌和胃食管结合部腺癌。据礼新医药官网此前披露的信息显示，LM-302是其拥有自主知识产权和全球权益的基于CLDN18.2抗体偶联药物的1类新药，能特异靶向CLDN18.2阳性的肿瘤细胞并通过内吞进入肿瘤细胞，释放小分子毒素，从而起到抗肿瘤作用。LM-302临床前研究数据显示出良好的安全性及体内外活性，尤其在CLDN18.2低表达的肿瘤模型中也显示出良好的药效。
2022年5月，礼新医药与美国Turning Point公司达成独家授权协议：Turning Point将作为独家合作伙伴，获得LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益。此外，此次合作还授予了双方未来扩展潜在合作的权利。根据协议，Turning Point将支付礼新医药2500万美元的首付款，研发里程碑1.95亿美元及后续商业化里程碑，总金额超过10亿美元。礼新医药还有权从Turning Point区域年净销售额中获得高达两位数百分比的梯度特许权使用费。此外，双方还可共同开发3个后续ADC产品，进一步拓展合作范围。
百度百科资料显示，CLDN18.2是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃黏膜分化上皮细胞，但在病理状态下，CLDN18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。
西南证券研报分析指出，CLDN18.2靶点成药形式涵盖单抗、双抗、ADC和CAR-T等，大多处于早期阶段，适应症以胃癌为主。预计2032年，CLDN18.2靶点全球潜在治疗胃癌患者数量近45万人，中国约20万人。若以一线渗透率50%、平均年用药费用5万元（中国）和8万元（全球）估算，CLDN18.2一线治疗中国潜在市场空间约50亿元，全球潜在市场空间超180亿元。
在靶向CLDN18.2的ADC研发上，近年来内卷加速，截至目前，该靶点已经成为全球ADC新药研发TOP7的靶点。丁香园Insight数据库显示，全球共有16款CLDN18.2 ADC进入临床试验阶段，礼新医药的LM-302是继信达生物的IBI343（今年2月）、康诺亚/乐普生物/阿斯利康的CMG901（今年3月）之后，全球第3款进入Ⅲ期临床试验的CLDN18.2 ADC。16款进入临床阶段的在研产品中，14款由本土药企布局。除了礼新医药外，还有信达生物、康诺亚、乐普生物、恒瑞医药、科伦药业、石药集团、中国生物制药等。
国产创新药企业“授权出海”的“香饽饽”
ADC药物正在成为国产创新药企业“授权出海”的“香饽饽”。新京报记者查询到，除了礼新医药的LM-302实现“授权出海”外，此前还有4款国产CLDN18.2 ADC成功“授权出海”。
2022年7月26日，科伦药业发布公告，子公司四川科伦博泰与默沙东签署的许可协议生效，将一款Claudin18.2 ADC产品许可给默沙东在全球范围内进行研究、开发、生产制造与商业化。这项交易给科伦药业带来了3500万美元的预付款和未来可能的累计不超过9.01亿美元的里程碑付款。
同一个月内，石药集团也宣布与Elevation Oncology就同类首创抗CLDN18.2 ADC（SYSA1801）在大中华区以外地区的开发及商业化订立独家授权协议，石药集团子公司巨石生物将保留大中华区权益。根据协议条款，石药巨石生物获得2700万美元的首付款，并有权获得至多1.48亿美元的潜在开发及监管里程碑款，以及至多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款，并有权根据授权地区的年度净销售额收取最高至双位数百分比的销售提成。
2023年2月23日，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就CMG901达成全球独家授权协议。根据协议条款，由康诺亚和乐普生物合资设立的KYM公司将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费；阿斯利康将获得CMG901研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。
2023年10月，恒瑞医药将自主研发且具有知识产权的在研CLDN18.2 ADC注射用SHR-A1904及另一款1类新药HRS-1167片有偿许可给Merck Healthcare，总交易金额超14亿欧元。其中，SHR-A1904正在中国、美国、澳大利亚进行临床Ⅰ期试验。Merck Healthcare将获得SHR-A1904在中国大陆以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家选择权；以及SHR-A1904在中国大陆与恒瑞共同进行商业化的选择权。
新京报记者 王卡拉
校对 卢茜
