大脑如何在复杂环境里指挥行为，是神经科学最基本的问题之一，但长期受制于自由活动动物大脑所能实现的神经观测通量和显微镜重量的双重桎梏：设备要么需要固定动物头部或连接线缆，导致动物活动受限；要么能实现自由活动，又往往视场受限，难以同时记录大范围脑区中的大量神经元。

日前这一问题得到突破。新京报记者获悉，清华大学戴琼海团队与解放军总医院戴朴团队合作，研发出国际首个突破百万像素的无线介观显微镜Airscope。10月19日，相关研究论文在国际学术期刊《自然》（Nature）发表。

据介绍，Airscope重量仅1克，比已有的最新头戴式介观显微镜轻30%以上；能在6毫米视场内记录小鼠大脑皮层的单细胞水平神经活动，单只小鼠可同时记录8500多个神经元，是现有无线头戴式显微镜的25倍。“目前来说是已报道的最轻、最小的无线介观显微镜。”团队介绍。

清华大学自动化系教授戴琼海表示：“Airscope为介观生物学研究又提供了重要工具，将推动光学脑机接口中的神经编解码研究，并广泛应用于免疫、肿瘤等领域，目前团队已经在推动相关技术走向产业化，支撑我国科学家使用自主高端科研仪器作出原创突破。”

佩戴Airscope显微镜的小鼠在团队搭建的自然化栖息地中活动。新京报记者 冯琪 摄

神经科学研究长期面临“两难”境地

大脑如何在复杂自然环境中调控行为，是理解智能、发展脑机接口的重要基础。“此项研究往往需要在动物自由运动和社交时，以单细胞分辨率同时记录大范围脑区中的大量神经元。”论文共同第一作者，清华大学生命学院、IDG/麦戈文脑科学研究院助理教授张元龙介绍。

而如何同时做到“看得广、看得清、戴得轻、不拴线”，一直是领域难题：现有能够分辨单个神经元的显微镜设备，往往需要把动物头部固定在仪器下，或用线缆把动物“拴”住；而动物一旦被固定或拖着线缆，行为就不再自然。

此前已有的头戴式微型显微镜，实现了自由活动，但视场通常不足1毫米，只能看到很小一块脑区；要覆盖更大范围的皮层，就需要更多像素和更高的数据率，这又意味着更重的设备、更大的功耗和难以摆脱的线缆。

张元龙告诉记者，团队希望“从本源上解决这个问题”，在动物最自然的状态下观测它本身的生理信号，“帮助更好地理解动物的群体行为以及大规模神经和细胞活动具体是怎样的”。

随后，团队对光学、照明、电子、无线传输与智能处理进行了系统性协同设计，“最终在保持很小的体积与重量的前提下实现了介观大视场的高分辨率宽场记录”。

光学上，团队仅用4片非球面镜片，就在6毫米视场内实现了单细胞分辨率，光学总长比以往微型显微镜缩短约65%，成为迄今最小的介观显微镜。数据传输上，Airscope采用200万像素图像传感器，并在传感器端将数据压缩约25倍，使百万像素级图像得以无线传输。

经实验测试，与体积大近五个数量级的常规台式宽场显微镜相比，Airscope记录到的神经元信号质量相当。

据介绍，结合团队此前开发的DeepWonder神经元提取算法，Airscope在单只小鼠单侧大脑半球的14个皮层脑区中同时记录到8500多个神经元，是现有无线成像设备的25倍。研究团队还将Airscope与双光子显微镜同步比对，验证了神经元信号的可靠性。

Airscope实现大视场皮层神经元活动成像。受访者供图

在5平方米的“小世界”里观察大脑

研究团队认为，在自然、自由、群体的行为中观察大规模神经活动，是理解大脑如何产生智能的重要一步。

“动物佩戴了我们的显微镜之后，它可以做几乎任意复杂的事情，可以攀爬，可以穿越，可以跑轮。”张元龙指出，实验显示，佩戴Airscope的小鼠的运动距离、速度和路径曲折度与未佩戴的小鼠无显著差异。

由于标准实验笼难以让小鼠展现挖洞、长距离探索和复杂社交等天性，团队搭建了2.3米×2.3米的自然化栖息地，铺设了20厘米以上深的垫料，并设置了隐蔽所、坡道、树洞、木屋等多种地形。小鼠在这里的运动速度是在笼内的两倍多，并表现出攀爬、上下台阶、进洞、穿越不同地貌区域等16类行为。研究发现，皮层活动会随小鼠所处的地貌区域而系统性变化。

借助Airscope，研究团队开展了多项以往受线缆或设备重量限制而难以实现的实验。其中之一就是，在5平方米的自然化栖息地中记录小鼠探索时的皮层活动，让5只小鼠同时佩戴设备自由互动。

动物摆脱线缆后，如何同时分析多只动物的行为成为新的挑战。团队基于视觉基础模型SAM2开发了多动物分割与追踪工具SAM2Mice，在此基础上，让5只小鼠在直径60厘米的场地中同时佩戴Airscope，在它们自由互动时共记录到2万多个神经元，并观察到互动时出现的不同神经活动模式。

团队还同步记录两只竞争小鼠的大脑皮层并据此预测胜负。在用于测定社会等级的经典“钻管测试”中，两只小鼠在狭窄管道中相遇、推挤，直到一方退出。借助Airscope，研究人员能够同时记录对峙双方的数千个皮层神经元。团队构建的双流Transformer模型可以根据两只小鼠的皮层活动预测谁将获胜，准确率达81.8%（随机猜测为50%）。

此外，团队还借助Airscope实现了在32个末端的大型迷宫中追踪小鼠长时间的自主探索，以及用两台设备对自由活动小鼠的大脑皮层与脊髓同步成像。

有望应用于神经科学拓展及免疫、肿瘤等领域

Airscope的意义不止于“看得清”，更在于它能推动脑机接口研究走向更精准的方向。

“我们确实帮助神经科学家去开拓了他们之前可能想都不敢想的事情。”张元龙说道。Airscope的出现，能够让研究者在接近真实的生活场景中观察数千个神经元如何协同参与行为，为理解智能的神经基础提供新途径，也有望为光学脑机接口的大规模神经信号读取提供新工具。

据悉，其所在团队的研究长期聚焦于介观活体观测与介观生物学的研究，旨在开发新的观测工具理解大规模细胞在哺乳动物活体复杂环境下的动态交互作用。

论文共同通讯作者、清华大学自动化系副教授吴嘉敏介绍，未来若赋予设备光学调控能力，有望让脑机接口形成“读”和“写”神经信号的闭环，这种闭环在动物实验上具有先导意义。

吴嘉敏认为，该项技术未来有望用于精神类疾病相关动物模型研究，例如自闭症、抑郁症等。“通过观察哪些脑区参与疾病过程，可为后续干预研究提供线索。”

他同时提及，Airscope的另一大应用前景，是把过去很多依赖离体切片的研究，部分转化为对同一只动物的长期连续观测。例如，某些肿瘤模型在小鼠体内有数月生长时间，需要在饲养过程中、自然环境下追踪肿瘤发展。有了Airscope，可以对同一动物、同一区域进行长期连续观测，从而极大节约实验成本。更关键的是，这种纵向观测在很大程度上减少了个体差异的干扰。

“可以让中国的科学家用更好的仪器，以更低的成本去研究重大科学问题。”张元龙说。

新京报记者 冯琪

编辑 缪晨霞 校对 陈荻雁