每次在医院抽完血，我都会经历一段难熬的时光。坐在叫号大厅的长椅上，我会用四根手指死死压住另一只胳膊，直到护士口中的“按压五分钟”终于结束，才会小心翼翼地松开早已酸痛的手指。

而拔牙后的等待则是另一种折磨。每当麻药的劲一点点褪去，疼痛感渐渐浮现时，我却仍要紧咬那坨该死的棉球，感受着它贪婪地吸走口腔中残存的所有水分，在医生叮嘱“严禁喝水”的那两小时里，强忍嘴里的干涩。

这些痛苦其实都源自同一件事：我们的血液需要时间才能凝固，形成的血凝块也并不牢靠，哪怕只是轻微的动作，都有可能导致伤口重新出血。对于诊室里的我而言，这些都只是小麻烦。但在分秒必争的急救现场，止血的速度则可能直接决定生死。全球每年约有200万人死于大出血，血液每多流一分钟，患者就离危险更近一步。因此，科学家一直在寻找更快、更可靠的止血方法。

在一项最近发表于《自然》（Nature）的研究中，加拿大麦吉尔大学的李剑宇团队提出了一个颇为巧妙的方案。他们通过改造红细胞，将止血时间缩短到了惊人的5秒。

 “我们要做的，就是补齐血凝块的短板” 

早在实验室成立之初，李剑宇就在寻找能迅速封住伤口的生物胶水。理想情况下，这种材料应当能迅速覆盖伤口、止住流血，还不会引起身体的免疫排斥反应。

目前市面上的许多止血材料，都选择从猪或牛等动物的身上提取胶原蛋白，再将其处理成明胶，用于覆盖在伤口表面。可问题在于，对于人体的免疫系统而言，这些来自动物的成分终究是外来物，可能引发免疫排斥和炎症反应。一旦炎症反应过强，伤口本身的修复和再生也会受到影响，而高分子材料也面临同样的问题。

在李剑宇看来，血液自己形成的血凝块，或许就是生物性能最佳的生物胶水。每当我们受伤出血时，血小板都会迅速聚集到伤口处。身体会启动一连串凝血反应，让纤维蛋白在伤口处交织成网格。红细胞、血小板和其他血液成分会被这张大网包裹起来，最终形成血凝块，堵住血管或组织上的缺口。不仅如此，血凝块中还含有多种促进组织修复的生长因子，能帮助身体逐步重建受损部位。

血液凝固示意图，蓝色的“骨架”为纤维蛋白网，网住了红细胞（红色）和血小板（浅绿色）等成分| ANNE WESTON, EM STP, THE FRANCIS CRICK INSTITUTE/SCIENCE SOURCE

可血凝块也有许多问题。它易碎、易松动，而且形成过程也太“慢”了。天然凝血通路需要经过层层级联的信号放大，与此同时，血液中原本游离的纤维蛋白需要先聚集成长链，而后交织成网，最后还需要进一步加固，整个过程耗时数分钟。

能否不大幅改变血凝块的组成，却能让它形成得更快、更牢呢？这便是美国哈佛大学医学院博士后研究员蒋帅兵的思路。2020年，蒋帅兵来到李剑宇课题组读博，他将目光锁定在了血凝块内部，希望能从细胞工程的角度来改造血凝块。“我们要做的，就是补齐它的短板。”他说。

不到5秒钟，

原本还在大量出血的伤口被封住了

研究团队仔细分析了血凝块的结构。在这个由纤维蛋白网络包裹的结构中，近一半的体积由红细胞占据。但这些红细胞只是起着填充作用，在血凝块的力学特性上几乎毫无贡献。他们意识到，如果能让这些原本近乎“闲置”的红细胞在血凝块内额外搭起一套支架，或许就能改变血凝块的力学特性。

因此，他们需要将红细胞们连接起来，并且最好一步到位，避开天然凝血通路中的层层反应。于是，他们将目光投向了一项后来摘得诺贝尔化学奖桂冠的技术——点击化学（click chemistry）。这是一种能在复杂温和的条件下，像“魔术贴”一样，快速精准地将不同分子拼接起来的化学反应。

一套改造红细胞的策略逐渐清晰起来：只要先在红细胞表面装上一类能发生点击化学反应的“魔术贴搭扣”，再加入少量带有另一类“搭扣”的高分子材料，那么当它们相遇时，原本分散的红细胞就能借助这些高分子材料，形成细胞支架。

在众多点击化学反应中，蒋帅兵选择了一种反应速度极快、而且不会和人体内成分发生反应的类型。它在几秒之内即可完成，也已经应用在了临床试验中。至于用来连接红细胞的高分子材料，则选择了透明质酸。透明质酸广泛存在于人体组织中，也是许多医疗和美容产品中常见的成分。

蒋帅兵从人的血液中分离出了红细胞，将“魔术贴搭扣”分子随机连接到了红细胞表面的膜蛋白上，而后又将这些改造过的红细胞重新放回了血液。接着，他将这种改造过的血液与带有另一种“搭扣”的透明质酸溶液快速混合，用注射器滴在了肝脏大出血的大鼠上。

研究人员在大鼠肝脏大出血模型中测试了“点击凝血”的效果｜蒋帅兵提供

不到5秒钟，原本还在大量出血的伤口竟然被封住了。对比之下，那些未经治疗的大鼠则足足出血了4分多钟，失血量接近全身血液的五分之一。在真实世界的急救现场，这样的时间和出血量的差别极有可能是生与死的距离。为了致敬“点击化学”，他们也将自己的方法命名成了“点击凝血”。

蒋帅兵表示，从拿到血液样本到完成改造、放入注射器，他能在30分钟之内完成。至于更紧急的情况，他们也能提前改造血库中的血液样本，并冷藏备用。李剑宇解释道：“改造后的透明质酸非常稳定，可以长期储存，而改造后的血液样本也能在冰箱中保存至少一个月。相较而言，血小板这类止血材料通常只能保存不到一周时间。”

 利用“房间里的大象” 

肉眼看上去，“点击凝血”形成的血凝块与天然血凝块几乎没有区别。但只要用镊子轻轻拉扯，你便会发现，“点击凝血”形成的血凝块能被拉得格外长。测试结果显示，这种血凝块的断裂韧性比天然血凝块提高了10倍以上。“这是全方位的力学性能提升。”蒋帅兵感叹道。

“点击凝血”产生的血凝块韧性提升了10倍以上｜蒋帅兵供图

之所以发生这种变化，恰恰是因为研究团队利用了此前一直被人们忽略的红细胞。李剑宇形容，在血凝块中，红细胞就是“房间里的大象”。他说：“如果红细胞不再只是填充‘房子’空间的成分，而是变成了盖‘房子’的‘砖块’，那么当血凝块发生较大的形变时，即便这些细胞很软，它们也依然能够耗散能量，从而增强血凝块的韧性。”蒋帅兵也提到，这种耗散能量的特性，也让他们的血凝块能更牢固地黏附在伤口上，黏附性能提升了4倍。

不过，“点击凝血”的机制似乎比他们最初设想的要更复杂。蒋帅兵发现，当他把这种人造血凝块中的红细胞裂解掉后，血凝块竟然依然稳定存在。这种奇特的现象让他意识到，“点击凝血”可能并不只是把一个个红细胞连在一起那么简单。

蒋帅兵猜想，实际被纳入该细胞支架的也许远不止红细胞的表面。成熟红细胞虽然没有细胞核，但它们内部仍然有一套细胞骨架，能帮助红细胞维持形状。“红细胞膜上的一些蛋白质和细胞内的细胞骨架连在一起，因此，我们有可能把整个细胞骨架都纳入了血凝块的支架中。”他说。

当然，李剑宇也承认，和过去一些用高分子材料制成的生物胶水相比，通过“点击凝血”形成的血凝块，其韧性可能仍然低了两三个数量级。但李剑宇强调，他们的方法只用了不到1%的外源高分子材料，而一些传统生物胶水中的高分子含量甚至可能高达40%。外源材料越多，就越可能引发免疫反应，因此“点击凝血”在生物相容性上具有明显优势。

 不止止血，还能帮助修复

由于这种血凝块主要由天然血液形成，所以它和天然血凝块一样，也能促进组织修复。研究人员在动物实验中看到了相应证据。使用这种方法止血后，大鼠受伤的肝脏能够逐渐修复，最后甚至能接近其原本的状态。

这种极佳的修复作用自然离不开人造血凝块能稳定黏附于伤口的特性，但另一方面，这也可能是因为人造血凝块会长时间停留在伤口处。

的确，“点击凝血”中的成分本身都可以被人体降解。体内的巨噬细胞会一点点吞噬这些结构，一些酶也会逐渐将其中的透明质酸拆解开来。最终，这些降解产物会进入身体自身的循环，再通过肝脏、肾脏等途径被清理出去。

但相比于天然血凝块，“点击凝血”产生的血凝块仍然会停留得更久一些。正常情况下，天然血凝块几天内就会逐渐降解殆尽，而“点击凝血”形成的血凝块结构更稳定，降解速度也明显更慢。李剑宇表示，他们观察到，这种血凝块大约需要一个月时间才能在体内基本降解，完全降解则可能需要两个月左右。

从止血的角度看，这意味着血凝块能降低再次出血的风险；从修复角度看，这种“慢”也是一种优势，因为这让血凝块中的生长因子有更充足的时间作用于周围组织，帮助受损部位逐步恢复。这也是李剑宇认为它不同于许多传统止血材料的地方。

他说：“过去，很多材料确实能够很好地止血，但它们在创伤修复方面都有很大的问题。一些外源性的材料很难被身体降解，它们停留在体内引发的免疫排斥和炎症反应也会影响创伤修复。”

不过，一种生物材料能在体内停留长达一个月时间，自然也会带来安全性的担忧。蒋帅兵表示，他们在动物体内观察了一到两个月，目前并未发现这种血凝块有何不良影响。他们还用血液中的免疫细胞进行了测试，结果也并未出现免疫排斥迹象。

此外，对于某些自身血小板含量较低，或者纤维蛋白原水平不足的患者，这种方法同样具有潜力。对他们而言，自身较弱的凝血功能会降低输血的效果，而如果给他们大量输入血小板，又可能打破原本的凝血平衡，在人体内不需要的地方形成血栓。“我们几秒钟就能在伤口处形成血凝块，只会产生局部影响，不会进入体内其他地方造成血栓。”李剑宇说道。

更多的应用场景，更严苛的挑战

尽管有上述提到的种种优点，这并不意味着“点击凝血”已经适用于所有出血场景。

目前，研究团队主要测试了器官损伤造成的出血，尚未验证“点击凝血”在动脉出血中的效果。动脉出血更加凶险，血流速度更快、压力更高，因此对止血材料的固定能力、抗冲刷能力和安全性都提出了更严苛的要求。

蒋帅兵也强调，材料类止血产品用于动脉出血，本身就是一个极具挑战的问题。到目前为止，还没有哪一种材料类止血产品被批准用于动脉性出血，原因在于风险太高：如果材料经由伤口进入动脉血管、抵达下游器官，就有可能在那里诱发血栓，甚至造成致命后果。

蒋帅兵（左）和李剑宇（右）｜蒋帅兵供图

李剑宇透露，他们目前已经联系了蒙特利尔的一家初创公司，希望推动这项技术进一步向临床转化。但他认为，“点击凝血”的潜力并不只有止血，他还希望能把同样的思路扩展到红细胞之外，用于皮肤创伤修复等场景。

快速形成局部血栓的能力，也可能会在另一些疾病治疗中发挥作用。例如，在动脉瘤或某些体内大出血中，医生有时需要精确地封堵特定血管，因此“点击凝血”或许也能用于这类场景。

蒋帅兵坦言，真正的临床转化从来都不是一件容易的事。“点击凝血”还需要经过更大规模的动物实验、严格的安全性评估、生产工艺优化，以及漫长的临床试验。但他表示，他们已经尽可能从一开始就向临床应用靠近：“我们使用的材料均源自人体本身，使用的化学反应已经进入临床试验。同时，我们的操作手段也与目前临床上使用的其他止血材料相同。在这些方面，我们已经让它的转化潜力最大化了。至于剩下的，我们只能交给时间。”

参考文献

[1]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1705649

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-026-10412-y

作者：黄雨佳

编辑：黎小球